Предрасположенность к раку яичников и молочной железы (BRCA1, BRCA2, CHEK2, NBS1)

Список генов, входящих в исследование: BRCA1: 5382InsC, BRCA1: 4153DelA, BRCA1: 185delAG, BRCA1: 3819del5, BRCA1: 3875del4, BRCA1: T300G, BRCA1: 2080delA(insA), BRCA2: 6174DelT, NBS1: 657del5, CHEK2: 1100delC, CHEK2: IVS2+1G>A

Выявление мутаций генов рака молочной железы (BRCA1, BRCA2, CHEK2, NBS1) имеет прогностическое значение, позволяющее определить риск рака молочной железы.

В мире ежегодно регистрируется более 1 миллиона случаев рака молочной железы (РМЖ), а в РФ свыше 50 тысяч. Заболеваемость раком молочной железы в России составляет 42,7 на 100 000 населения (стандартизованные показатели за 2007 г).

Одной из самых распространенных проблем является высокая смертность от РМЖ. Летальность на первом году с момента установления диагноза равна почти 13%. Очевидно, что эффективность лечения выше на ранних стадиях заболевания, поэтому своевременная диагностика является актуальной задачей и может привести к значительному снижению летальных исходов.

Известно, что 5-10% случаев рака молочной железы и рака яичников являются наследственными и их развитие может быть связано с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. По данным Breast Cancer Linkage Consortium, оба гена увеличивают риск развития РМЖ у женщин к 80 годам на 80-85%.

Известно, что BRCA1-ассоциированный рак молочной железы, в отличие от спорадического, характеризуется более высокой степенью злокачественности, высокой частотой развития эстроген- и прогестерон- отрицательных опухолей, частотой развития медуллярного рака, выраженной лимфоидной инфильтрацией, выраженным лечебным патоморфозом вплоть до полной регрессии. Установлено, что выживаемость больных наследственным раком органов женской репродуктивной системы значительно выше, чем в общей группе больных, независимо от стадии и проводимого лечения: 5-летняя выживаемость больных наследственным раком молочной железы составляет 75% (общепопуляционная – 43%).

Показано, что мутации в гене CHEK2 увеличивают наследственную предрасположенность к развитию рака. Это связано с тем, что мутации инактивируют способность белка CHEK2 к выполнению своих функций. Данная мутация встречается редко, тем не менее она значительно повышает риск развития рака молочной железы. Этот риск коррелирует с семейным анамнезом и увеличивается, когда носители имеют родственников с этим диагнозом. У носителей мутации без пораженного родственника риск развития РМЖ составляет около 20 % и увеличивается до 44 %, когда затрагиваются как родственники первой, так и второй линии. Мутация гена CHEK2 приводит к повышенному риску развития рака молочной железы как у женщин, так и у мужчин, однако степень риска не изменяется, если эти люди являются носителями мутаций генов BRCA1 или BRCA2.

Мутации в гене NBS1 впервые были описаны при редком заболевании – синдроме Неймегена. Синдром Неймегена наследуется по аутосомно-рецессивному типу, признаками которой являются микроцефалия, иммунодефицит, чувствительность к ионизирующему излучению. Все эти проявления связаны с хромосомной нестабильностью и с сильной предрасположенностью к развитию злокачественных новообразований, таких как рак молочной железы (РМЖ), колоректальный рак, неходжкинские лимфомы и острый лимфолейкоз. Встречаемость мутации в гене NBS1 составляет при колоректальном раке 1,3 %, РМЖ – от 0,2 до 3,75 %, меланоме – 3,8 %, семейном раке простаты – до 9 %, неходжкинской лимфоме – 4,8 %, при гастроинтестинальной лимфоме – до 10%.

Гены BRCA1, BRCA2, CHEK2, NBS1 не являются строго специфичными для РМЖ. Патологический генотип перечисленных генов повышает риск возникновения рака яичников, желудка, толстой кишки, эндометрия, поджелудочной железы, мочевого пузыря, опухолей головы и шеи, желчевыводящих путей, колоректального рака, а также возникновения меланомы и др.

Не существует единого этиологического фактора развития рака молочной железы. У 3–10 % пациентов с РМЖ развитие заболевания связано с наличием мутаций в генах рака молочной железы (breast cancer gene) BRCA1, BRCA2, CHEK, NBS1, TP53. У остальных пациентов РМЖ имеет спорадический характер.