Генетика метаболизма кофеина (полиморфизм в генах: CYP1A2:с.-163C>А, ADORA2A:с.1083Т>С)

Исследование, направленное на определение генетики метаболизма кофеина (выявление полиморфизмов генов CYP1A2:с.-163C>А и ADORA2A:с.1083Т>С), которое может помочь в прогнозировании нежелательных эффектов кофеина в зависимости от того или иного варианта полиморфизма.

Кофеин – алкалоид, стимулирующий центральную нервную систему (ЦНС), вызывающий бодрость, прилив энергии, снижающий сонливость и повышающий умственную работоспособность человека. Основными источниками его для большинства людей являются напитки кофе и чай. Содержание этого алкалоида в кофейных зернах составляет до 1,5% сухого веса, в листьях чая – до 5%. Кофеин в разном количестве входит в состав энергетиков, прохрецептор аденозина А2Аладительных напитков типа кока-колы, а также некоторых продуктов (шоколад, какао, хлебобулочные изделия, мороженое, карамель). Воздействие кофеина на организм человека обусловлено его аналептическими, кардиотоническими и психостимулирующими фармакологическими свойствами. Он широко применяется в медицинской практике в препаратах для снижения головной боли, устранения хронической усталости и сонливости, а также стимуляции дыхательных и сердечных функций при проведении реанимационных мероприятий.

Кофеин после приема быстро и практически полностью (99%) всасывается в тонком кишечнике. Скорость его абсорбции возрастает с увеличением дозы, концентрация в плазме крови достигает максимальных значений в течение 15–45 минут и сохраняется на этом уровне 2–6, а у некоторых людей до 12 часов. Длительность тонизирующего действия зависит от скорости метаболизма данного алкалоида, который происходит в печени. Ключевую роль в этом процессе играет цитохром Р450 1A2 (CYP1A2), катализирующий деметилирование более 95% кофеина (менее 3% его выводится с мочой в неизмененном виде). Основными продуктами реакции являются параксантин (72%), теобромин (20%) и теофиллин (8%).

Индивидуальные различия в метаболизме кофеина у людей связаны с многочисленными вариантами мутаций в гене CYP1A2: одни приводят к синтезу изоформ фермента CYP1A2, обладающих разной активностью, а другие ассоциированы с изменением экспрессии CYP1A2. Среди них наиболее часто встречается полиморфизм – 163 C/A (rs762551). Так, у лиц с наличием генотипа – 163 AА, кофеин метаболизируется с высокой скоростью, а у носителей нормальной гомозиготы СC – c низкой. Для тех, кто имеет гетерозиготу АС, характерна промежуточная скорость метаболизма кофеина.

У людей с замедленным метаболизмом кофеина выявлена связь между количеством потребляемого кофе и повышением риска развития гипертонии, инфаркта миокарда и нарушений работы почек. При низкой скорости метаболизма кофеина описаны следующие побочные эффекты: тревожность, агорафобия (сильный страх от окружения: оказаться в местах или ситуациях, из которых трудно выбраться или где нет помощи, например в толпе, транспорте, на широкой площади и в ограниченном пространстве), панические расстройства, бессонница, пароксизмальная тахикардия, провоцирование фибрилляции предсердий, желудочковая аритмия. Такие состояния могут потребовать экстренной медицинской помощи. Курение сигарет увеличивает скорость метаболизма кофеина в 2 раза, а ксенобиотики табачного дыма могут оказывать на организм человека токсическое и канцерогенное действие.

Помимо кофеина, CYP1A2 участвует в биотрансформации более 50 лекарственных препаратов, из разных фармакологических групп. Это амитриптилин, агомелатин, ацетаминофен, варфарин, верапамил, алоперидол, дезипрамин, диазепам, зилеутон, имипрамин, клозапин, мексилетин, мелатонин, модафинил, напроксен, оланзапин, парацетамол, пропранолол, ретиноиды, рилузол, ропивакаин, такрин, фенацетин, флувоксамин, циклобензаприн, эстрадиол и другие. Употребление БАДов, растительных сборов и чаев также может ускорять или замедлять метаболизм кофеина.

Психостимулирующее действие кофеина обусловлено его способностью блокировать аденозиновые рецепторы (А1 и А2А) нейронов головного мозга, которые, взаимодействуя с аденозином, осуществляют регуляцию сна и бодрствования. Конкуренция кофеина с аденозином за связывание с этими рецепторами приводит к увеличению активности клеток головного мозга, что клинически проявляется всплеском бодрости, повышением умственной и физической работоспособности.

Основной мишенью воздействия кофеина являются рецептор аденозина А2А, который кодируется геном ADORA2A. На сродство рецептора к этому алкалоиду значительное влияние оказывает однонуклеотидный полиморфизм 1083 T/C данного гена (rs5751876). Для людей с генотипом нормальной гомозиготы ТТ характерна высокая чувствительность к кофеину, для носителей гетерозиготы ТC – умеренная, а гомозиготы СС – низкая степень связывания этого алкалоида. У лиц с наличием Т аллеля небольшие дозы кофеина оказывают выраженный стимулирующий эффект.

Результаты данного генетического исследования могут быть применены для определения наследственных факторов риска развития заболеваний при употреблении кофеин-содержащих напитков, а при назначении курса лечения препаратами, в метаболизме которых участвует фермент CYP1A2, – для снижения нежелательных реакций и терапевтических неудач. Оценка генетических полиморфизмов позволяет персонифицировать лечение пациентов вышеуказанными препаратами, например, блокаторами аденозиновых рецепторов (теофиллин), применяемыми для расширения бронхов при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких, за счет индивидуального подбора их оптимальной дозировки.