Муковисцидоз (расширенный поиск частых мутаций в гене СFTR, 30шт.)

Исследование, направленное на определение наиболее частых мутаций в гене СFTR, применяемое в диагностике муковисцидоза.

Муковисцидоз (кистозный фиброз) – тяжёлое наследственное заболевание, при котором нарушаются функции желёз внешней секреции (респираторных, кишечных, слюнных, потовых, поджелудочной железы и др.). Имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Это значит, что вероятность ее появления у детей двух здоровых носителей дефектного гена составляет 25%. Если же здоровым носителем дефектного гена является только один родитель, данного заболевания у ребенка не будет.

Существуют различные формы муковисцидоза:

1. Смешанная (поражаются одновременно органы дыхания и пищеварительный тракт);

2. Бронхолегочная (поражаются преимущественно органы дыхания);

3. Кишечная (поражается преимущественно желудочно-кишечный тракт);

4. Мекониевая непроходимость кишечника;

5. Атипичные формы, связанные с изолированными поражениями отдельных желез внешней секреции.

Часто встречается смешанные формы заболевания.

Причиной развития муковисцидоза являются мутации в гене CFTR, расположенного на седьмой хромосоме. Этот ген кодирует АТФ-связывающий белок, который формирует канал для ионов хлора в клеточных стенках. Следствием мутаций в гене CFTR является секреция густой слизи и закупорка выводящих протоков различных желез. Ген CFTR экспрессируется в различных тканях (почки, поджелудочная железа, кишечник, сердце, семявыносящие протоки, легкие, протоки потовых желез и др.). Этот же мембранный белок CFTR одновременно оказывает влияние на формирование семявыбрасывающих протоков, семенных пузырьков, семявыносящих протоков и дистальных 2/3 придатков яичек.

У мужчин довольно часто врожденное двустороннее отсутствие семявыносящего протока, ассоциированного с мутацией в гене CFTR, является единственным признаком болезни или имеются умеренной степени выраженности клинические проявления муковисцидоза.

Отличительными особенностями спермограмм мужчин, имеющих различные мягкие мутации гена муковисцидоза, являются олигоастенотератозооспермия, изолированная олигозооспермия, азооспермия неясного генеза, сниженный объём семенной плазмы, отсутствие или низкая концентрация фруктозы, патологическая вязкость эякулята.

Всех мужчин с азооспермией и другими характерными признаками в спермограмме следует очень тщательно обследовать на предмет врожденного двустороннего отсутствия семявыносящего протока и проводить анализ гена CFTR.

Если у мужчины в процессе обследования выявлено носительство мутации в гене CFTR, то этот момент становится весьма важным при планировании семьи во избежание рождения ребенка, больного муковисцидозом. Необходимо молекулярно-генетическое тестирование супруги.

Большинство случаев заболевания муковисцидоза первично диагностируют путем скрининга новорожденных. Однако, до 10% случаев остаются невыявленными вплоть до подросткового возраста или ранней зрелости.

В настоящее время описано более полутора тысяч различных мутаций в гене СFTR. Генетическое исследование позволяет выявлять до 95% всех возможных больных, что существенно превышает разрешающие способности утвержденного в России скрининга.

В данное комплексное исследование включен анализ гена CFTR на 30 мутаций, наиболее распространенных среди российской популяции. Оно поможет не только подтвердить или опровергнуть диагноз "Муковисцидоз", но и выявить носительство мутации у здоровых людей.

Ген CFTR

Ген CFTR находится на длинном плече 7-й хромосомы, кодирует аминокислотную последовательность молекулы трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), относящегося к семейству так называемых ABC транспортёров (от ATP-binding cassette). Белок CFTR представляет собой цАМФ-активируемый Cl- канал клеточной мембраны, который обеспечивает транспорт хлора и других ионов.

В каждой клетке нашего организма имеется две копии гена CFTR. Одна копия достаётся от отца, а вторая от матери.

Ген CFTR экспрессируется в различных тканях (почки, поджелудочная железа, кишечник, сердце, семявыносящие протоки, лёгкие, протоки потовых желёз и др.). За счет CFTR обеспечивается процесс секреции различных жидких продуктов. Мутации в гене CFTR приводят к нарушению процесса секреции, вследствие чего секреты желёз становятся вязкими, и их выделение затрудняется. В результате развиваются воспалительные процессы в различных органах — пищеварительный тракт, лёгкие и др., приводя к развитию характерной для муковисцидоза картины.

Основные мутации в гене CFTR – 394delTT, 604insA, 677delTA, 2143delT, 2184insA, 3821delT, 3849+10kbC>T, 3944delTG, CFTRdele2,3(del21kb), delF508, delI507, L138ins, G542X, N1303K, R334W, W1282X, S1196X, 621+1G>T, W1282R, 2789+5G>A, R347H, E92K, 3272-26A>G, 4015delA, 4022insT, 3272-16T>A, S466X, 1898+1G>A, 3120+1G>A, S945L – обусловливают примерно 85% генетических дефектов, приводящих к муковисцидозу. Из этих мутаций наиболее частой является делеция del F508. Частота её в России составляет около 55%. Всего же в гене CFTR описано свыше 700 мутаций, большинство из которых являются очень редкими.