Определения генетических полиморфизмов, ассоциированных с метаболизмом варфарина. (CYP2C9: 430 C>T, CYP2C9: A>C, CYP4F2: C>T,VKORC1: 1639 G>А)

Данное исследование относится к фармакогенетическим и направлено на выявления полиморфных вариантов генов цитохрома Р450 CYP2C9: 430 C>T, CYP2C9: A>C, CYP4F2: C>T и VKORC1: 1639 G>А, наличие которых имеет значение при расчете дозы антикоагулянта варфарина. Для расчета дозы необходим специальный калькулятор.
Варфарин, назначаемый для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с мерцательной аритмией, искусственными клапанами и пороками сердца, а также для длительного лечения пациентов с венозными тромбозами, является основным антикоагулянтом, применяемым в рутинной клинической практике.
Однако, несмотря на многолетний практический опыт его применения и существующие алгоритмы терапии, при наличии абсолютных показаний варфарин получают не более половины пациентов, в нем нуждающихся. Это связано с опасением врачей, что даже при соблюдении требуемых рекомендаций существует вероятность развития передозировки варфарина, что может привести к фатальному кровотечению.
Это связано с механизмом действия препарата, который относится к непрямым антикоагулянтам – производным кумарина, которые конкурентно ингибируют редуктазу витамина К, чем тормозят активирование последнего в организме и прекращают синтез К-витаминзависимых плазменных факторов гемостаза – II, VII, IX, X.
Наиболее уязвимым является начало терапии, связанное с необходимостью подбора индивидуальной дозы препарата
Исследованиями последних лет было показано, что доза варфарина обусловлена генетически, и основным ферментом биотрансформации варфарина является изофермент цитохрома Р-450 CYP2C9, а молекулой-мишенью – 1 субъединица витамин К-эпоксидредуктазного комплекса VKORC1.
Данное исследование позволяет выявить полиморфные варианты генов, при которых частота эпизодов развития чрезмерной антикоагуляции и геморрагических осложнений выше.
Предсказать повышенную чувствительность к варфарину без проведения генетического анализа невозможно.
В 2007 году Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (Food and Drug Administration, FDA) одобрило внесение поправки к инструкции по применению варфарина, информирующей, что при наличии у пациента *2 или *3 варианта гена CYP2C9 или аллеля A в позиции -1639 гена VKORC1 (генотипы G/A или А/А) стартовая доза варфарина должна быть уменьшена.
В основе современного расчета индивидуальной дозы варфарина лежит алгоритм, предложенный Gage с соавт. в 2009 году, позволяющий учесть ряд соматических показателей, сопутствующую терапию и результаты генотипирования CYP2C9, VKORC1 и CYP4F2.
Алгоритм не исключает необходимости титровать дозу варфарина под лабораторным контролем, но позволяет уменьшить время, требуемое для подборы дозы, сделать терапию более безопасной и назначить адекватное лечение большему числу нуждающихся в ней пациентов. Эти данные подтверждены в ходе рандомизированного, проспективного исследования ВАРФАГЕН, проводимое Российским кардиологическим научно-производственным комплексом МЗ РФ совместно с ЗАО «Научно-производственная фирма ДНК-Технология» и компанией «Такеда» в российской популяции. Данное исследование проведено под эгидой Российского кардиологического общества (РКО), Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) и Национального общества по атеротромбозу (НОАТ).
Генетические факторы определяют до 53-54% вариабельности дозы.
Клинические факторы определяют вариабельность дозы на 17-21%