Спинальная мышечная атрофия (СМА) I, II, III, IV типы, поиск делеций 7-8 экзонов генов SMN1 и SMN2

Исследование, направленное на определение числа экзонов 7-8 генов SMN1 и SMN2 в крови.

Спинальная мышечная атрофия (спинальная амиотрофия, СМА, САМ) – наследственное нервно-мышечное заболевание, причиной которого является постепенное и необратимое нарушение функций двигательных нейронов спинного мозга, приводящее к симметричному ослабеванию, а затем атрофии мышц. СМА наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Частота встречаемости составляет 1 на 6000-10000 новорождённых. Выделяют четыре формы проксимальной спинальной амиотрофии на основе возраста начала, тяжести течения и продолжительности жизни.

1. СМА I типа (младенческая форма), или болезнь Верднига-Гоффмана – самая ранняя и тяжелая форма заболевания. Обычный возраст начала 0-6 месяцев. Чаще всего дети с такой формой заболевания не доживают до 2-х лет.

2. СМА II типа (промежуточная форма), или болезнь Дубовица – возраст проявления этой формы заболевания 6-18 месяцев. Дети с таким типом СМА могут сидеть без поддержки, но не могут вставать и ходить. Тяжесть заболевания и прогноз зависит от скорости вовлечения в болезнь мышц, отвечающих за дыхание.

3. СМА III типа (ювенильная форма), или болезнь Кугельберга-Веландер – проявляется в возрасте старше 18 месяцев. Дети с этой формой СМА способны сравнительно длительное время ходить самостоятельно, слабость и атрофия мышц прогрессируют медленно.

4. СМА IV типа (взрослая форма) – самая легкая форма заболевания, обычно проявляющаяся на втором или третьем десятилетии жизни симптомами, аналогичными ювенильной форме. Как правило, не приводит к снижению продолжительности жизни пациента.

Причиной СМА является мутация в гене SMN (ген выживаемости мотонейронов (survival motor neuron – SMN)). Ген SMN представлен двумя копиями: теломерной – SMN1 (или SMNt) и центомерной – SMN2 (или SMNc).

SMN1 кодирует белок, необходимый для работы двигательных нейронов. Важной частью этого белка является фрагмент, информация о котором содержится в 7 экзоне (определенной части) гена SMN1. Любой генетический вариант, который приводит к отсутствию этого фрагмента в белке или же значительно нарушает строение белка, может привести к развитию заболевания. Полное отсутствие 7 экзона (делеция) является самой частой причиной СМА.

SMN2 очень похож на ген SMN1 (99% совпадения последовательностей). Одно из ключевых отличий этих двух генов – определенный нуклеотид в 7 экзоне. Одна замена в последовательности гена SMN2 приводит к тому, что с него синтезируется нефункциональный белок. С гена SMN2 может синтезироваться небольшое количество правильного, функционального белка, который может работать как белок с гена SMN1 в двигательных нейронах. Именно поэтому даже при полном отсутствии нормального белка с гена SMN1 количество копий гена SMN2 влияет на тяжесть симптомов. При этом генетические варианты в гене SMN2 сами по себе не могут быть причиной СМА и не имеют клинического значения, если не нарушена функция SMN1.

Молекулярная диагностика носительства СМА и самого заболевания осложнена схожестью генов SMN1 и SMN2. Для диагностики необходимо использовать методы, позволяющие различить эти гены по немногим отличающимся точкам. Информация о количестве экзонов 7 и 8 генов SMN1 и SMN2 позволяет диагностировать заболевание и оценить риск рождения в семье ребенка с диагнозом СМА. Если оба родителя являются носителями патогенного генетического варианта в гене SMN1, вероятность рождения больного ребенка составляет 25%.