Предрасположенность к болезни Альцгеймера (аллели e2, e3, e4 гена APO-E)

Исследование, направленное на определение полиморфизма аллелей е2, е3 и е4 гена АРОЕ, главным образом, с целью выявления генетической предрасположенности к болезни Альцгеймера.

Болезнь Альцгеймера (БА) – наиболее распространенное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся постепенным малозаметным началом в пресенильном (до 65 лет) и чаще старческом возрасте, неуклонным прогрессированием расстройств памяти и других когнитивных функций, приводящих к деменции с формированием характерного комплекса психических, нейропатологических, нейровизуализационных и биохимических признаков.

Ген АРО-Е расположен на длинном плече 19 хромосомы (локус 19q13.32), содержащий 4 экзона и кодирующий белок аполипопротеина Е (Апо-Е). Апо-Е входит в состав хиломикронов и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Основная функция этого белка – участие в транспортировке холестерина к тканям в составе липопротеинов от мест его синтеза или всасывания. Данный белок способствует удалению избыточного количества атерогенных ЛПНП и хиломикронов, а также обеспечивает клетки различных тканей холестерином, который необходим для построения клеточных мембран, синтеза стероидных гормонов и витамина D. На периферии большая часть циркулирующего Апо-Е продуцируется печенью, в центральной нервной системе – клетками микроглии и астроцитами. Его роль в ЦНС заключается в доставке холестерина к нейронам через связывание с рецепторами ЛПНП для поддержания целости клеточной мембраны и синапсов, а также для их восстановления после повреждения. Нарушения липидного обмена в свою очередь могут проявляться симптоматикой атеросклеротического поражения, сосудов, стенокардией, инфарктом миокарда, ишемическим инсультом, а также видимыми отложениями липидов на ладонях и веках (ксантомы и ксантелазмы), изменениями в липидограмме.

Ген АРО-Е имеет 3 возможные формы (аллеля) – е2, е3 и е4, которые встречаются в популяции с разной частотой. Форма e2 встречается у 5-10% людей, e3 – у 65-70%, e4 – у 15-20%. Всего возможно 6 вариантов генотипа: е2/е2, е2/е3, е2/е4, е3/е3, е3/е4 и е4/е4. От того, как аллели комбинируются, зависит активность белка и сила его связи с рецепторами, что, в свою очередь, влияет на то, с какой вероятностью и как быстро будут развиваться сердечно-сосудистые заболевания, нарушение липидного обмена и болезнь Альцгеймера.

Изоформа е3 (АРО-Е3) (е3/е3) встречается у большинства людей (около 60%), не нарушает липидный обмен и не повышает риск развития болезни Альцгеймера. Остальные 40% людей несут по крайней мере один е2 или е4 вариант, связанные с разной степенью нарушений в обмене холестерина. Это может приводить к развитию патологических состояний и быть фактором, влияющим на эффективность диеты, применяемой в качестве профилактики.

Например, изоформа е2 (АРО-Е2) характеризуется нарушением связывания Апо-Е с остатками хиломикронов, что приводит к их длительной циркуляции в крови и отложением липопротеинов в тканях и сосудах. Гомозиготная (е2/е2) и гетерозиготная (е2/е3) изоформы ассоциированы с гиперлипопротеинемией III типа, которая характеризуется повышением концентрации холестерина, триглицеридов и липопротеинов промежуточной плотности (ЛППП).

Изоформа е4 (АРО-Е4) белка Апо-Е приводит к нарушению регуляции рецепторного аппарата липопротеинов. Результатом этого является увеличение количества циркулирующих атерогенных ЛПНП, что повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и атеросклероза. В то же время гетерозиготная и гомозиготная изоформы е4 повышают риск развития БА. Генотип е3/е4 примерно в 2-4 раза повышает риск развития БА, а также атеросклеротического поражения сосудов. Генотип е4/е4 в 12 раз повышает риск развития БА. Носители генотипа е4 гена АРО-Е имеют более раннее начало заболевания и быстрее прогрессируют от легкого поражения когнитивной функции в клинически явную БА. Однако следует помнить, факт наличия изоформы е4 не гарантирует, что у человека разовьется данное заболевание.